São Melécio nasceu em Melitene, no ano 310, aproximadamente. Pertencia a uma das mais distintas famílias da Armênia Menor. Distinguia-se por sua inteligência e piedade. No ano 357, foi ordenado Bispo de Sebaste. Na cidade, encontrou violenta oposição ao cristianismo e decidiu retirar-se para o deserto e, mais tarde, para Beroa na Síria. Após o desterro de Eustásio em 331, a Igreja de Antioquia estava sob o domínio dos arianos, já que vários bispos fomentavam essa heresia. Eudóxio, ainda ariano, foi expulso por um grupo que professava a mesma heresia, em uma revolta contra as autoridades. Pouco depois, usurpou o trono de Constantinopla. Os arianos, diante deste fato, junto com alguns cristãos ortodoxos, concordaram em eleger Melécio à sede de Antioquia, no ano 361. O imperador confirmou a eleição, ainda que outros ortodoxos se negassem a reconhecê-lo, dizendo que era uma escolha ilegal uma vez que alguns arianos haviam participado da eleição. Os arianos esperavam que Melécio se declarasse em favor da heresia, o que não se confirmou. Certa vez o imperador Constâncio, vindo de Antioquia, pediu a vários prelados que explicassem um texto do Livro dos Provérbios. Jorge de Laodicéia explicou o texto no sentido ariano; Acácio de Cesaréia explicou num sentido herético e Melécio deu uma explicação no sentido ortodoxo. A explicação de Melécio enfureceu os arianos e, por causa disso Eudóxio, em Constantinopla, influenciou o imperador para que desterrasse Melécio para a Armênia Menor.
Substituindo a sé vacante, os arianos elegeram Euzoius que anteriormente havia sido expulso da Igreja por Santo Alexandro, arcebispo de Alexandria. Este fato marcou o Cisma de Antioquia, ainda que o verdadeiro inicio do cisma tenha acontecido com o desterro de Eustásio, trinta anos antes. Em 381, reuniu-se em Constantinopla o Segundo Concilio Ecumênico, presidido por São Melécio. Durante a realização do Concilio, o bispo faleceu após suportar com paciência muitos sofrimentos. A notícia de sua morte foi recebida com grande dor pelos padres conciliares e pelo imperador Teodósio que lhe havia dado boas vindas à cidade, com demonstração de grande afeto: «te recebo como um filho que recebe o pai depois de muito tempo ausente». Sendo sempre muito humilde, Melécio conquistou a todos que o conheciam. São João Crisóstomo afirmava que seu nome era tão venerado que muitos habitantes de Antioquia escolhiam aquele nome para os filhos; gravavam suas imagens em selos e em vasilhas e esculpiam em suas casas. Todos os Padres do Concilio e os fiéis da cidade assistiram ao seu funeral em Constantinopla. Um dos prelados mais eminentes, São Gregório de Nissa, pronunciou a oração fúnebre que fazia referência ao doce e tranqüilo olhar, ao radiante sorriso e às bondosas mãos que acompanhavam sua aprazível voz. Terminou a oração dizendo: «Agora que vês a Deus face a face, roga a Ele por nós e pelo seu povo». Cinco anos depois, São João Crisóstomo, a quem São Melécio tinha ordenado diácono, compilou e pronunciou um panegírico no dia 12 de fevereiro, dia de sua morte e de sua trasladação para Antioquia.